Причины возникновения и виды мутаций генов

Точечные мутации также известны как генные мутации. При них происходит замена нуклеотида в составе гена. Например, в третьей строчке главы Ген 1 первая буква Г меняется на Ц, что приведет к нарушению строения и функции белка 1. Чтобы стало понятнее, представьте себе ген

Если в нем произойдет точечная мутация, он превратится в

что скажется на функции и строении кодируемого им белка. Например, такие изменения происходят под воздействием табачного дыма, вызывающего рак легкого.

Также к генным мутациям относят делецию и вставку. В этом случае меняется количество нуклеотидов — букв в гене. При делеции буквы теряются, и появляется ген

При вставке, наоборот, появляются лишние буквы:

Даже в нашем придуманном случае функции и смысл этих белков отличаются от оригинала.

При амплификациях растет количество копий генов. В молекуле ДНК это приобретет следующий вид:

В клетке с таким нарушением «очень важного белка» будет вырабатываться в 3 раза больше, а значит, и сигнал, побуждающий клетку к росту и делению, станет в разы сильнее.

Это мутации, которые меняют не строение гена, а его местоположение в ДНК. Так, глава Ген 56 может оказаться посреди главы Ген 102. На нашем буквенном примере Ген «оченьважныйбелок» меняет положение и встраивается в ген «нерасти», в итоге получаем новый вариант:

Примером хромосомной перестройки может быть мутация ALK при раке легкого, в результате которой этот ген соединяется с геном-партнером. В итоге образуется измененный рецептор, заставляющий клетку постоянно делиться⁷.

Факторы окружающей среды

В 75% случаев онкологические заболевания происходят из-за воздействия химических веществ, радиации, ультрафиолета, которые могут повреждать ДНК. Такие факторы называют канцерогенами. 

Впервые их влияние описал английский хирург Персиваль Потт в 1775 г. Он наблюдал несколько юношей с поражением кожи мошонки. Эти язвы имели злокачественную природу и распространялись на яичко и брюшину. В поисках возможной причины Потт обратил внимание, что все пациенты были трубочистами, и предположил связь заболевания с работой. Чтобы пролезть в узкие дымоходы, дети-трубочисты раздевались догола, их кожа покрывалась сажей, которая особенно хорошо накапливалась в складках. Постоянное повреждение кожи приводило к возникновению мутаций. Исследования способствовали принятию британским парламентом «Закона о трубочистах», который запрещал выполнять эту работу мальчикам до 8 лет и обязывал выдавать рабочим одежду для защиты от сажи⁹. В XXI веке главным канцерогенным фактором стало курение. Табачный дым является причиной 90% случаев рака легких, а также вызывает рак полости рта, глотки, гортани, пищевода и других органов¹⁰.

В качестве канцерогенов можно рассматривать вирусы. В настоящее время известны 7 вирусов, способных приводить к развитию онкологических заболеваний. Одни встраивают свои гены в ДНК клеток человека и запускают процессы деления клетки, необходимые вирусу для размножения (например, вирус папилломы человека, вызывающий 90% случаев рака шейки матки). Другие вирусы запускают в организме постоянные воспалительные реакции, из-за которых повышается риск повреждения ДНК, снижается активность иммунной системы, что способствует появлению и выживанию опухолевых клеток¹¹.

Наследственный рак

5–10% случаев рака связаны с наследственной предрасположенностью⁸. В середине XIX века французский врач Поль Пьер Брока описал историю женщины с раком молочной железы, все дочери которой имели то же заболевание. Всего за 70 лет наблюдений у 17 ее потомков были обнаружены онкологические заболевания¹².
Ученые предполагают, что у членов семьи имелась мутация гена BRCA1/2. Ее наличие у женщин с вероятностью 70% вызывает рак молочной железы¹³.

Описано около 100 генов и их нарушений, которые приводят к развитию онкологических заболеваний и могут передаваться по наследству¹⁴, но большинство из них встречаются редко. 

Мутации могут происходить спонтанно

Считается, что рак, который нельзя объяснить факторами окружающей среды, хроническими инфекциями или наследственностью, возникает спонтанно. Каждый день в одной клетке происходят тысячи повреждений ДНК, которые устраняются самой клеткой. Большинство из них безвредны, так как происходят в областях ДНК, которые не кодируют значимые для запуска онкологического процесса белки. Однако если мутация приводит к ускорению деления клетки или повышает ее выживаемость, это может привести к развитию онкологического заболевания¹⁵.

Онкологические заболевания всегда связаны с генетическими нарушениями, приводящими к неконтролируемому росту и делению клетки. Однако в 90% случаев нарушения происходят в течение жизни человека и не передаются потомству. О наследственной природе рака могут говорить следующие признаки: 

• развитие заболевания в возрасте до 50 лет;
  
  
• множественный первичный рак, когда опухоль возникает сразу в нескольких местах (например рак обеих молочных желез)
  
  
• то же или схожее заболевание у двух или более близких членов семьи, например рак молочной железы у матери и ее дочери¹⁶.

Чтобы обнаружить изменения генов, врач назначает молекулярно-генетическое исследование образца опухоли (биоптата). Чаще всего материал исследуют с помощью иммуногистохимического анализа (ИГХ), полимеразной цепной реакцией (ПЦР) или флюоресцентной гибридизации in situ (FISH). Эти анализы могут показать лишь самые частые нарушения, которые встречаются у пациентов с онкологическими заболеваниями. Их методика такова, что один тест позволяет обнаружить нарушение только в одном гене или участке гена. Например, при раке легкого врач назначает отдельные анализы на нарушение гена EGFR, ALK и т. д. Однако раковая клетка может содержать одновременно сотни генетических нарушений. Для того чтобы выявить их все, используют метод секвенирования нового поколения (NGS), позволяющий исследовать нарушения сразу в сотнях генов¹⁷.

Понимание генетических причин онкологических заболеваний привело к развитию нового направления лечения — персонализированной онкологии. Ее особенность состоит в том, что врач выбирает терапию, исходя из особенностей организма пациента, факторов окружающей среды и генетических особенностей злокачественных клеток. Обнаружение мутаций помогает назначить таргетную терапию, которая прицельно уничтожает опухолевые клетки, не повреждая нормальные¹⁸.

M-RU-00014160 Декабрь, 2023