ALK-положительный немелкоклеточный рак легкого

Эти различия обнаружились после того, как врачам стали доступны методы генетической диагностики. Оказалось, что значение имеет не только клеточное строение опухоли, но и изменения в тех или иных генах, спровоцировавшие опухолевый рост.

Киназа анапластической лимфомы (ALK) — это рецептор на поверхности клетки, посылающий внутрь нее активирующие сигналы. В норме рецептор ALK активен только в период внутриутробного развития, когда он регулирует размножение (пролиферацию) нервных клеток. У взрослых рецептор присутствует в неактивном состоянии в центральной нервной системе, тонком кишечнике и яичках. Мутацию гена, кодирующего ALK, впервые обнаружили у пациентов с анапластической лимфомой, так он и получил свое название. Иногда во время деления клетки происходит перестановка (транслокация) участка хромосомы, и ген ALK, соединившись с перевернувшимся соседним участком ДНК, меняет свои свойства. Он начинает стимулировать клетку к неконтролируемому делению, которое неизбежно приводит к раковому перерождению. Известно уже более десятка вариантов транслокации ALK. Рак, связанный с такой мутацией (ALK-положительный), составляет до 5% всех случаев немелкоклеточного рака легкого³.

Гистологически (по клеточному строению) ALK-положительный немелкоклеточный рак легкого, как правило, представляет собой аденокарциному (злокачественная опухоль, возникающая из железистых клеток)⁶. Болезни свойственно агрессивное течение, у пациентов с мутацией чаще обнаруживают множественное поражение лимфатических узлов⁷.

Несмотря на то, что транслокация ALK чаще встречается у молодых некурящих женщин, она также может возникать у мужчин-курильщиков, поэтому диагностическое исследование проводят всем пациентам.

В клинических рекомендациях, в том числе Ассоциации онкологов России, указано, что молекулярно-генетические исследования материала опухоли следует проводить у всех пациентов с метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком, а также у молодых или некурящих пациентов с плоскоклеточным раком⁸. Материал опухоли получают с помощью биопсии, путем смыва из бронхов, аспирации (отсасывания) плевральной жидкости либо используют ткани, удаленные во время операции.

Очень важно проводить диагностику ALK-положительного немелкоклеточного рака. Опухоль поддается лечению таргетными препаратами, своевременно поставленный диагноз позволяет значительно улучшить результаты терапии.

Один из методов диагностики ALK-положительного немелкоклеточного рака легкого — иммуногистохимическая реакция. Мутировавший ген активирует синтез измененного фермента. Любой фермент — это белок, а значит, обладает антигенными свойствами. Если обработать его специфическими, чувствительными только к этому антигену антителами, образуется комплекс антиген-антитело. При иммуногистохимической диагностике взятый на биопсии образец опухоли обрабатывают антителами, меченными флуоресцентными маркерами, и, если в нем имеется измененная тирозинкиназа — продукт мутировавшего ALK-гена, — они будут видны под флуоресцентным микроскопом. Этот метод диагностики широко используется для скрининга. Однако в 5–10% случаев он дает сомнительные результаты, требующие подтверждения с помощью FISH⁹.

Еще один метод выявления мутировавшего гена называется «флуоресцентная гибридизация in situ (на месте)» (сокращенно — FISH)⁹. Нуклеозиды (кирпичики ДНК) помечают флуоресцентным веществом и объединяют в цепочку-последовательность, которая может связываться только с конкретным участком ДНК клетки, в случае диагностики ALK-транслокации — с измененным участком, кодирующим химерный ген (создается ДНК-зонд для выявления мутации). ДНК-зонды соединяются с измененными участками генов. После этого препарат изучают под флюоресцентным микроскопом, подсчитывая светящиеся участки⁹.

Существуют также другие методы диагностики, однако они редко используются в обычной клинической практике в силу сложности технологии, а также потому что их проведение требует больше времени, и они могут выполняться не во всех лабораториях⁹.

Если исследование подтверждает ALK-положительный немелкоклеточный рак легкого, это означает, что опухоль чувствительна к таргетным препаратам — лекарственным средствам, направленным против опухолевых клеток с конкретными генетическими мутациями. Эксперты-онкологи предлагают при локальном и местнораспространенном раке I–III стадии ограничиваться традиционными методами: операцией, лучевой и химиотерапией. Использовать таргетную терапию, как правило, рекомендуют на IIIb-IV стадии рака. Такого подхода придерживаются и российские¹⁰, и зарубежные специалисты³.

Таргетная терапия может позволить достичь 5-летней выживаемости. То есть, лечение в большинстве случаев может остановить развитие болезни и повышает вероятность того, что продолжительность жизни увеличится на пять лет и более.

Так как далеко не все опухоли оказываются чувствительны к конкретному препарату, и бывают ситуации, когда после хорошего первоначального эффекта лечения раковые клетки изменяются и приобретают устойчивость к лекарству, врачи продолжают поиск эффективных таргетных препаратов. Так появились медикаменты нового поколения.

В 2013 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов  США (FDA) одобрило использование ингибиторов ALK для лечения видов рака, устойчивых к терапии медикаментами предыдущих поколений, а в 2014-м разрешило применять их у пациентов, которым ранее не назначались таргетные препараты¹¹.

Средства принимают в дозировке, определенной врачом, пожизненно либо до появления резистентности (устойчивости к действию лекарства), прием также может быть прекращен из-за нарастающих проявлений токсичности препарата. В процессе лечения под действием препаратов происходят вторичные мутации, в результате которых клетки опухоли становятся устойчивыми к терапии. Разные вторичные мутации приводят к устойчивости к разным препаратам, при этом чувствительность опухолевых клеток к действию других лекарств сохраняется¹¹. К сожалению, пока еще нет средства, гарантированно защищающего от вторичных мутаций раковых клеток. Тем не менее ученые продолжают работу: появились другие препараты для лечения ALK-положительного немелкоклеточного рака легкого, зарегистрированные в том числе и в России, и постоянно идут поиски новых лекарств¹¹. Эти препараты могут применяться в последующих линиях терапии.

Под «линией терапии» понимают последовательное лечение до достижения необходимого эффекта или выработки устойчивости к препарату. Если к лекарственному средству возникла резистентность, можно перейти на препараты второй линии и т.д. У врачей появилась возможность подобрать подходящие пациенту препараты для таргетной терапии ALK-положительного немелкоклеточного рака легкого.



M-RU-00008569 Декабрь 2022