Как открытие белков PD-1/PD-L1 помогло найти новый тип лечения немелкоклеточного рака легкого

В начале 1990-х годов группа японских ученых во главе с Тасуку Хондзе обнаружила белок, названный PD-1, или белок запрограммированной смерти клеток¹. Спустя десятилетия, в 2018 году, доктор Хондзе и его американский коллега Джеймс П. Эллисон, параллельно открывший близкий по функциям белок, получили за это Нобелевскую премию за достижения в области физиологии и медицине.

Опухолевые клетки появляются в нашем организме постоянно, но иммунная система блокирует их и не позволяет раку развиваться. Это происходит так.

Почти все клетки в организме в процессе обмена веществ производят белки и сообщают об этом иммунной системе, располагая на своей поверхности фрагменты этих белков. Такие «отпечатки» называются белками главного комплекса гистосовместимости. Раковые же клетки синтезируют ненормальные белки. Иммунитет их распознает, и опухоль уничтожается еще в зачатке. Более подробно читайте в этом материале.

Однако, несмотря на такой строгий контроль, в организме человека все же развиваются опухоли. Значит, у злокачественных клеток есть инструменты, позволяющие скрыться от иммунитета. Именно этой проблемой и занималась команда доктора Хондзе.

На поверхности активированных Т-киллеров — основных охранников иммунной системы, уничтожающих чужеродные клетки, — ученые обнаружили рецептор PD-1¹. Если воздействовать на него белком (лигандом) PD-L1, организм запускает механизмы естественной смерти клеток для предотвращения чрезмерной активности иммунитета. Но злокачественные клетки научились использовать эти механизмы в своих целях. Исследователи обнаружили на поверхности клеток многих опухолей лиганд PD-L1, белковую молекулу, которая связывается с рецептором PD-1 и подавляет активность иммунитета. Таким образом опухоль «прячется» от иммунной системы.

После нескольких лет исследований ученые пришли к выводу, что блокирование рецептора PD-1 или белка PD-L1 приведет к активации иммунной системы человека, которая начнет «видеть» опухолевые клетки. Эти данные помогли разработать новые лекарственные препараты и вывести иммунотерапию на новый уровень. Сегодня врачи используют несколько видов иммунотерапии в лечении многих злокачественных новообразований. Однако наилучшие результаты получены у пациентов с распространенной меланомой и раком легкого при использовании блокаторов PD-L1/PD-1. Изучается возможность использования препаратов этой группы у больных после операции по поводу локализованных форм рака.

Как работает такая терапия? Ученые создали два класса препаратов, которые используются при иммунотерапии рака легкого: одни блокируют сам рецептор PD-1 на иммунных клетках, другие — его лиганд PD-L1 на раковых клетках. Их задача — разорвать связь между рецептором PD-1 и его лигандом PD-L1 на опухолевой клетке, благодаря чему опухолевая клетка перестанет тормозить клетки иммунного надзора и станет беззащитной для них. Эти лекарства представлены в виде моноклональных антител ( защитных белков, синтезированных в лаборатории).

Ингибиторы PD-1/PD-L1 можно применять несколькими способами:

• в качестве препаратов первой линии терапии метастатического немелкоклеточного рака легкого;
• в комбинации с химиотерапией, ангиогенной и лучевой терапией;
• после неудачной первой линии химиотерапии в качестве препаратов второй линии².

Несколько исследований показали, что препараты этой группы в комбинации с препаратами иммунотерапии другого класса достоверно снижают прогрессирование опухоли, увеличивают продолжительность жизни по сравнению с плацебо и эффективнее (более продолжительная средняя выживаемость), чем стандартная схема химиотерапии. При их приеме наблюдается несколько меньшее количество осложнений, чем при стандартной схеме химиотерапии^{3, 4, 5}.

Сейчас иммунотерапия считается стандартом первой линии терапии рака. При этом потенциальным прогностическим признаком успешности иммунотерапии считается экспрессия (представленность) лиганда PD-L1 на поверхности раковых клеток. Этот показатель рассчитывается во время иммуногистохимического исследования: клетки опухоли обрабатывают специальным красителем, а затем подсчитывают процент окрашенных клеток к их общему числу. В зависимости от уровня экспрессии PD-L1 на поверхности раковых клеток врач может назначить только моноиммунотерапию (при высоком уровне экспрессии), либо иммунотерапию в сочетании с химиопрепаратами (при низкой или отрицательной экспрессии). При этом врач обязательно оценивает общее состояние пациента и его возможную реакцию на комбинированную терапию.

Иммунотерапия наряду с таргетной стала прорывом в лечении метастатического рака легких. На данный момент это современный и эффективный метод 1-й линии терапии пациентов с немелкоклеточным раком легкого, у которых не обнаружено EGFR\ALK и других клинически значимых драйверных мутаций. Поэтому крайне важно своевременно выполнять анализ на определение экспрессии PD-L1 с целью определить возможность назначения блокаторов контрольных точек иммунитета в монорежиме или комбинации с химиотерапией. Это позволит продлить жизнь и сохранить ее качество.