Главная Общие темы Что такое таргетная терапия и в чем ее прорыв?

Что такое таргетная терапия и в чем ее прорыв?

03 июля 2024 г. 32 просмотров Поделиться статьей

1

Что такое таргетная терапия и в чем ее прорыв_

Содержание статьи

Во всем виноваты гены Первый прорыв Как это работает Возможности таргетной терапии Новые горизонты

Таргетная (от англ. target — «мишень»), или целевая, терапия воздействует на определенные молекулярные мишени в клетках. Традиционные методики лечения злокачественных опухолей, такие как химиотерапия, воздействуют на все делящиеся клетки. А таргетные препараты нацелены только на те молекулы, которые присутствуют в раковых клетках. Получается, что такие медикаменты бьют прямо в белки, которые как раз и участвуют в образовании опухоли¹. Чтобы целевая терапия заработала (и вообще родилась), нужно было интенсивно развивать отдельную научную область — молекулярную биологию, — представители которой исследовали в том числе и раковые клетки. Рассказываем, что же из этого вышло.

Во всем виноваты гены

Рак — мультифакторное заболевание. Оно может быть вызвано множеством причин, из-за которых в клетках накапливаются «поломки» генов, мутации, и запускается процесс образования опухоли (канцерогенез). Немецкий биолог Теодор Бовери первым предположил, что патологический рост клеток могут вызывать хромосомные нарушения². Между прочим, свои гипотезы Бовери выдвигал еще в начале XX века, хотя первые онкогены (гены, которые в результате мутаций приобретают свойство вызывать образование опухоли) были открыты значительно позже. Так, Фрэнсис Пейтон Раус уже в 1911 году описал вирус, передающий ген Scr, мутация в котором вызывала у цыплят образование опухоли соединительной ткани³. А доказательство существования протоонкогенов и открытие Scr было сделано Стивом Мартином в 1970 году⁴. Майкл Бишоп и Гарольд Вармус выдвинули теорию клеточного происхождения ретровирусных онкогенов через шесть лет, в 1976 году⁵. Это открытие позволило выдвинуть еще одно смелое предположение: все виды рака, а не только связанные с вирусами, могут быть вызваны мутациями, активирующими процесс образования опухоли. В 1989 году Бишоп и Вармус были удостоены Нобелевской премии за это революционное открытие — роль онкогенов в развитии рака⁶.
В 1982–1983 годах, ученые установили, что протоонкоген (ген, который еще не привел к образованию раковых клеток) ras, который есть и в нормальных клетках, может подвергаться мутациям и становиться онкогеном — именно его обнаруживали в клетках опухоли мочевого пузыря⁶.


Итак, если известно, что в некоторых случаях канцерогенез запускают онкогены, то, возможно, существует способ остановить процесс, воздействуя на них? Достаточно выяснить, что это за гены. Чтобы решить данную задачу и найти мутации, которые наиболее часто связаны с образованием опухолей, нужно изучить в среднем 2000 пар «опухоль — норма» для каждого гена. Получается, что для 50 видов рака нужно проанализировать около 100 000 пар⁷. Сегодня ученые вплотную занимаются этой задачей.

Первый прорыв

Одним из первых известных онкогенов стал HER2 — рецептор человеческого эпидермального фактора роста (белок, стимулирующий рост клеток и дифференцировку эпителиального покрова). Он был открыт Робертом Вайнбергом. Выяснилось, что увеличение числа копий этого гена связано с возникновением некоторых видов рака молочной железы. А еще это своеобразный маркер неблагоприятного течения заболевания.

Открытие гена HER2 было первым шагом к целевой терапии рака молочной железы. Идея была такая: необходимо создать лекарство на основе мышиных антител. Этот препарат останавливал бы работу белков, за синтез которых отвечает ген HER2. Тем самым рост и размножение опухолевых клеток блокируются⁸.

Моноклональные антитела — это специфические молекулы, которые иммунные клетки вырабатывают для защиты от чужеродных агентов (антигенов). Их получают при помощи иммунизации мышей и крыс. Клетки животных скрещивают с клетками миеломы - особого вида опухоли, которую выращивают при помощи специальных питательных сред. В результате образуются гибриды. Они, в свою очередь, вырабатывают антитела к нужному типу опухоли.

Перед исследователями стояла большая проблема — мышиные антитела сами по себе воспринимаются организмом враждебно. На помощь пришла генная инженерия. Ученые создали смешанные антитела, хуманизируя («очеловечивая») мышиные. Так появились первые таргетные препараты⁸.

клет
клетка

Схема строения моноклонального антитела. Моноклональные антитела - сложные многоатомные структуры больших размеров

В 1991 году первой женщиной, получившей терапию с применением таргетного препарата, стала Барбара Кларк. У нее был диагностирован рак молочной железы с метастазами в легких. В 1998 году FDA (Food and Drug Administration — государственный орган, регулирующий лекарственный рынок в США) одобрило применение таргетных препаратов в комбинации с химиотерапией⁸. На сегодняшний день таргетная терапия используется в лечении многих видов рака. Например, она показана при немелкоклеточном раке легкого, также этот вид терапии используют при раке молочной железы, яичника, матки, простаты, кишечника, желудка, печени, почки, головы и шеи, меланоме.

Как это работает

Как и другие лекарственные препараты, таргетные средства взаимодействуют с определенными мишенями в организме. Но, в отличие от обычных веществ, их цели высокоспецифичны. К примеру, знакомый многим аспирин (ацетилсалициловая кислота) подавляет производство воспалительных агентов в организме, связываясь с ферментом циклооксигеназой и подавляя ее действие. Без этого фермента дальнейший путь химических превращений невозможен.

Но помимо лечебного действия иногда возникают и определенные побочные эффекты: язва желудка, желудочно-кишечное кровотечение и др. Препарат не обладает избирательным действием, т. е. обладает низкой селективностью.

Таргетные препараты взаимодействуют со своими мишенями. В этом случае цель — это специфические молекулы, которые участвуют в процессах деления злокачественных клеток⁹. Препараты блокируют передачу сигналов в опухолевую клетку, останавливая ее деление.

Возможности таргетной терапии

Сами таргетные препараты отличаются друг от друга по механизмам действия:

- «малые молекулы», которые блокируют активированные ферменты внутри опухолевой клетки;

- специфические антитела против опухолевых антигенов.

Механизм, по сути, един — избирательное выведение раковых клеток с определенными биологическими характеристиками. Учитывая особенности таргетных препаратов, их применение возможно только в случае наличия специфических мишеней в опухолевых клетках¹⁰. Чтобы создать эффективно действующий таргетный препарат, нужно точно выяснить, что именно играет ключевую роль в цепочке канцерогенеза у конкретного пациента.

Благодаря таргетной терапии открылись широкие возможности лечения не только солидных опухолей, но и онкогематологических заболеваний. К примеру, пятилетняя выживаемость при миелолейкозе увеличилась до 84–93%, а десятилетняя выживаемость, которая раньше не превышала 5%, теперь равна 40–80%⁹. Появилась реальная возможность продлить стабилизацию опухолевого процесса¹⁰.

Новые горизонты

Новыми горизонтами диагностики являются введение в рутинную клиническую практику методов секвенирования нового поколения (NGS), появление программы TCGA (The Cancer Genome Atlas), вирусные векторы в составе генной терапии.

Уже сегодня на основе секвенирования нового поколения создан инновационный метод диагностики — комплексное геномное профилирование, которое дает возможность в рамках одного биоматериала обнаружить все возможные генетические изменения в онкозначимых генах. Результатом тестирования является отчет, в котором врачу предоставляется подробная информация о найденных мутациях и возможностях таргетной терапии, с учетом уникальной характеристики опухоли10. Подробнее о методе в нашей статье.

Активное развитие таргетной терапии изменило представление ученых о характере самой болезни. Внедрение в клиническую практику таргетных препаратов значительно улучшило результаты лечения некоторых групп пациентов со злокачественными опухолями11. А ведь многие из них считались устойчивыми к существующей химиотерапии и имели крайне неблагоприятный прогноз. Таргетная терапия — один из важных шагов на пути к персонализированному лечению.

M-RU-00008433 Декабрь 2022

Было полезно?

Мы заботимся о том, чтобы наши материалы содержали актуальную информацию, а также оказывали читателям всю необходимую помощь и поддержку. Сообщите, пожалуйста, была ли эта статья полезна для вас.

Да, было полезно Нет Поделиться статьей

Список литературы

  • Хвастунов Р. А., Скрыпникова Г. В., Усачев А. А. Таргетная терапия в онкологии. Лекарственный вестник. 2014;4(56):3–10.
  • Hansford S., Huntsman D.G. Boveri at 100: Theodor Boveri and Genetic Predisposition To Cancer. J Pathol. 2014. DOI: 10.1002/path.4414.
  • Rous P. A sarcoma of the fowl transmissible by an agent separable from the tumor cells. J. Exp. Med. 1911; 13: 397–399.
  • Martin G. S. Rous sarcoma virus: a function required for the maintenanceof the transformed state. Nature 1970; 227: 1021–1023.
  • Stehelin D., Varmus H. Е., Bishop J. M., Vogt P. K. DNA related to transforming gene(s) of avian sarcoma viruses is present in normal avian DNA. Nature 1976; 260: 170–173.
  • Javier R.T., Butel J.S. The history of tumor virology. Cancer Res. 2008;68(19):7693–7706. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-08-3301.
  • Lawrence M. S., Stojanov P., Mermel C. H. et al. Discovery and saturation analysis of cancer genes across 21 tumour types. Nature. 2014;505(7484):495–501. DOI: 10.1038/nature12912.
  • Biba E. The her2 journey. Genetech. gene.com/stories/her2/ (дата обращения: 02.09.2020).
  • Бесова Н.С. продолжительность терапии герцептином при her2-позитивном раке молочной железы. Эффективная фармакотерапия. 2012;34:14–20.
  • Foundation medicine: For Patients https://www.foundationmedicine.com/info/detail/for-patients (дата обращения 01.08.2022)
  • Переводчикова Н.И. Таргетные препараты и их место в современной терапии опухолевых заболеваний. Клиническая онкогематология. 2009;4:367–373.
Карта онкоцентров

Обратная связь

В своих материалах мы стараемся отвечать на вопросы, которые действительно волнуют наших читателей. Поэтому для нас очень важна обратная связь. Пожалуйста, напишите, какие статьи вы хотели бы видеть на сайте.

Напишите нам
Мы собираем и обрабатываем пользовательские данные, в том числе, файлы cookies для оптимизации сайта и подбора для Вас релевантного контента. Нажимая «Принять» или продолжая просмотр сайта, Вы даете согласие АО «Рош-Москва» на использование таких данных в соответствии с Политикой в отношении файлов cookies и Пользовательским соглашением.