Какие молекулярные механизмы участвуют в развитии меланомы? Какие методы помогают установить точный диагноз? Почему это важно? Об этом вы узнаете из нашей статьи.
Содержание статьи Что такое мутация BRAF BRAF-тестирование (диагностика) Какие еще мутации могут быть при меланоме
Правильно и своевременно поставленный диагноз — важная составляющая успешного лечения опухолевых заболеваний. Знание молекулярных механизмов, участвующих в развитии и прогрессировании меланомы, имеет решающее значение для классификации и лечения болезни.
Молекулярно-генетическое тестирование — это универсальный метод, основанный на анализе ДНК, позволяющий точно и быстро выявлять мутации в генах, которые вызывают злокачественное перерождение. Мутации, или генетические изменения, нарушают нормальную работу клеток, что приводит к их неконтролируемому делению и распространению по организму. Из-за этого появляется и растет опухоль. Выявление таких мутаций с помощью молекулярной диагностики позволяет установить верный диагноз и подобрать правильное лечение, что значительно улучшает прогноз заболевания¹.
Меланома — это злокачественная опухоль, возникающая из меланоцитов — клеток, содержащих темный пигмент меланин. В 90% случаев развивается меланома кожи². Достижения молекулярной медицины последних десятилетий пролили свет на механизмы возникновения и развития меланомы, открыли новые потенциальные мишени для лечения. Современные препараты не просто убивают делящиеся клетки, а воздействуют на четко определенные внутриклеточные процессы с конкретными мутациями³.
Что такое мутация BRAF
Было обнаружено, что изменения в генах BRAF и NRAS, которые кодируют белки, участвующие в передаче сигнала митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), играют важную роль в развитии меланомы⁴.
Ген BRAF кодирует фермент серин-треониновую киназу, которая выполняет одну из ключевых функций в процессе передачи сигнала в клетках. При мутации в гене активируется фермент, нарушающий работу сигнального пути, в результате чего начинается активное неконтролируемое деление и рост клеток, их естественная программируемая гибель не происходит. Все это способствует опухолевому росту и метастазированию. Мутации в гене BRAF обнаруживают в 40–60% случаев меланомы кожи, причем наиболее распространенной является замена аминокислоты валина на глутаминовую кислоту в 600-м кодоне (BRAFV600E)⁴.
Выделяют несколько вариантов мутаций в гене BRAF (см. таблицу)⁴, ⁶, при которых одни аминокислоты в участке гена заменяются другими.
Наличие мутаций в гене BRAF нередко бывает сопряжено с более тяжелым клиническим течением: чаще наблюдаются изъязвления, развитие местных рецидивов и поражение регионарных лимфатических узлов⁷.
Открытие молекулярной мишени BRAF и понимание ее роли в патогенезе меланомы легло в основу разработки нового класса препаратов — ингибиторов протеинкиназы BRAF, т.е. средств, подавляющих активность мутированного фермента, кодируемого геном BRAF⁸. До появления такого метода лечения пациенты, страдающие меланомой с мутацией BRAF, имели худший прогноз, чем пациенты без мутации в гене⁹–¹⁰.
BRAF-тестирование (диагностика)
Для того чтобы определиться с тактикой лечения пациента, необходимо выполнить тест на наличие мутации гена BRAF. Во время обследования врач проводит биопсию: берет образец ткани опухоли и направляет в лабораторию для выявления мутации.
В качестве материала для анализа используют ДНК, выделенную из свежезамороженной ткани опухоли или ткани, фиксированной формалином и заключенной в парафин. Молекулярно-генетическое исследование проводят методами, основанными на полимеразной цепной реакции (ПЦР). Принцип ПЦР заключается в многократном копировании определенного участка (фрагмента) ДНК.
Исследование можно выполнить в крупных онкологических больницах и федеральных лабораторных сетях: «Инвитро», «Гемотест», ДНКОМ, «СитиЛаб» и других. Также можно получить информацию по телефону горячей линии проекта «Молекулярная диагностика»: 8 (800) 600-36-70. В среднем срок выполнения составляет от 7 до 14 дней и зависит от лаборатории.
Какие еще мутации могут быть при меланоме
При отсутствии мутации в гене BRAF ищут мутации в других генах: NRAS и с-KIT. Это важно для планирования и подбора индивидуальной лекарственной терапии.
Мутация NRAS
Мутации в гене NRAS встречаются примерно в 20% случаев меланомы. Чаще всего их вызывает повышенная инсоляция (чрезмерное воздействие солнечного света)¹¹. При этом виде мутации может развиваться невосприимчивость к препаратам — ингибиторам BRAF.
Мутация cKIT
При подногтевой меланоме, опухоли на слизистых, кончиках пальцев, ладонях наиболее часто встречаются мутации гена с-KIT. Этот протоонкоген кодирует трансмембранный тирозинкиназный рецептор фактора роста стволовых клеток KIT/SCF-R, оказывая влияние на миграцию и рост меланоцитов. Мутации с-KIT выявляют в основном при меланоме открытых участков кожи, подверженных регулярному солнечному облучению и механическим повреждениям¹².
Современная медицина позволяет пациентам с меланомой кожи подобрать персонифицированную терапию, нацеленную на конкретные молекулярные изменения в злокачественных клетках (таргетная терапия). Для этого необходимо провести исследование возможных мутаций, от результатов которого и будут зависеть дальнейшие подходы к лечению опухоли.
M-RU-00014836 Декабрь 2023
Было полезно?
Мы заботимся о том, чтобы наши материалы содержали актуальную информацию, а также оказывали читателям всю необходимую помощь и поддержку. Сообщите, пожалуйста, была ли эта статья полезна для вас.
Да, было полезно
Нет
Поделиться статьей
Список литературы
Coit D.G., Thompson J.A., Albertini M.R., et al. Cutaneous Melanoma, Version 2.2019, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J. Natl. Compr. Cancer Netw. 2019;17:367–402.
Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2020. CA Cancer. J. Clin. 2020;70:7–30.
Luke J.J., Flaherty K.T., Ribas A., Long G.V. Targeted agents and immunotherapies: Optimizing outcomes in melanoma. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2017;14:463–482.
Sini M.C., Doneddu V., Paliogiannis P., et al. Genetic alterations in main candidate genes during melanoma progression. Oncotarget. 2018;9:8531–8541.
Flaherty K.T., Robert C., Hersey P., et al. Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med. 2012;367:107–114.
Davies H., Bignell G.R., Cox C., et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature. 2002;417:949–954.
Мазуренко Н.Н. Генетические особенности и маркеры меланомы кожи. Успехи молекулярной онкологии. 2014;2:26–35.
Holderfield M., Deuker M.M., McCormick F., et al. Targeting RAF kinases for cancer therapy: BRAF-mutated melanoma and beyond. Nature Reviews Cancer. 2014;14:455–467.
Chapman P.B., Hauschild A., Robert C., et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med. 2011;364:2507–2516.
Shi H., Hugo W., Kong X., et al. Acquired resistance and clonal evolution in melanoma during BRAF inhibitor therapy. Cancer Discov. 2014;4(1):80–93. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-13-0642.
Bello D.M., Ariyan C.E., Carvajal R.D. Melanoma mutagenesis and aberrant cell signaling. Cancer Control. 2013;20:261–281.
Chakraborty R., Wieland C.N., Comfere N.I. Molecular targeted therapies in metastatic melanoma. Pharmgenomics Pers. Med. 2013;6:49–56.
Было обнаружено, что изменения в генах BRAF и NRAS, которые кодируют белки, участвующие в передаче сигнала митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), играют важную роль в развитии меланомы⁴.
Ген BRAF кодирует фермент серин-треониновую киназу, которая выполняет одну из ключевых функций в процессе передачи сигнала в клетках. При мутации в гене активируется фермент, нарушающий работу сигнального пути, в результате чего начинается активное неконтролируемое деление и рост клеток, их естественная программируемая гибель не происходит. Все это способствует опухолевому росту и метастазированию. Мутации в гене BRAF обнаруживают в 40–60% случаев меланомы кожи, причем наиболее распространенной является замена аминокислоты валина на глутаминовую кислоту в 600-м кодоне (BRAFV600E)⁴.
Выделяют несколько вариантов мутаций в гене BRAF (см. таблицу)⁴, ⁶, при которых одни аминокислоты в участке гена заменяются другими.
Наличие мутаций в гене BRAF нередко бывает сопряжено с более тяжелым клиническим течением: чаще наблюдаются изъязвления, развитие местных рецидивов и поражение регионарных лимфатических узлов⁷.
Открытие молекулярной мишени BRAF и понимание ее роли в патогенезе меланомы легло в основу разработки нового класса препаратов — ингибиторов протеинкиназы BRAF, т.е. средств, подавляющих активность мутированного фермента, кодируемого геном BRAF⁸. До появления такого метода лечения пациенты, страдающие меланомой с мутацией BRAF, имели худший прогноз, чем пациенты без мутации в гене⁹–¹⁰.
Для того чтобы определиться с тактикой лечения пациента, необходимо выполнить тест на наличие мутации гена BRAF. Во время обследования врач проводит биопсию: берет образец ткани опухоли и направляет в лабораторию для выявления мутации.
В качестве материала для анализа используют ДНК, выделенную из свежезамороженной ткани опухоли или ткани, фиксированной формалином и заключенной в парафин. Молекулярно-генетическое исследование проводят методами, основанными на полимеразной цепной реакции (ПЦР). Принцип ПЦР заключается в многократном копировании определенного участка (фрагмента) ДНК.
Исследование можно выполнить в крупных онкологических больницах и федеральных лабораторных сетях: «Инвитро», «Гемотест», ДНКОМ, «СитиЛаб» и других. Также можно получить информацию по телефону горячей линии проекта «Молекулярная диагностика»: 8 (800) 600-36-70. В среднем срок выполнения составляет от 7 до 14 дней и зависит от лаборатории.
Какие еще мутации могут быть при меланоме
При отсутствии мутации в гене BRAF ищут мутации в других генах: NRAS и с-KIT. Это важно для планирования и подбора индивидуальной лекарственной терапии.
Мутация NRAS
Мутации в гене NRAS встречаются примерно в 20% случаев меланомы. Чаще всего их вызывает повышенная инсоляция (чрезмерное воздействие солнечного света)¹¹. При этом виде мутации может развиваться невосприимчивость к препаратам — ингибиторам BRAF.
Мутация cKIT
При подногтевой меланоме, опухоли на слизистых, кончиках пальцев, ладонях наиболее часто встречаются мутации гена с-KIT. Этот протоонкоген кодирует трансмембранный тирозинкиназный рецептор фактора роста стволовых клеток KIT/SCF-R, оказывая влияние на миграцию и рост меланоцитов. Мутации с-KIT выявляют в основном при меланоме открытых участков кожи, подверженных регулярному солнечному облучению и механическим повреждениям¹².
Современная медицина позволяет пациентам с меланомой кожи подобрать персонифицированную терапию, нацеленную на конкретные молекулярные изменения в злокачественных клетках (таргетная терапия). Для этого необходимо провести исследование возможных мутаций, от результатов которого и будут зависеть дальнейшие подходы к лечению опухоли.
M-RU-00014836 Декабрь 2023
Было полезно?
Мы заботимся о том, чтобы наши материалы содержали актуальную информацию, а также оказывали читателям всю необходимую помощь и поддержку. Сообщите, пожалуйста, была ли эта статья полезна для вас.
Да, было полезно
Нет
Поделиться статьей
Список литературы
Coit D.G., Thompson J.A., Albertini M.R., et al. Cutaneous Melanoma, Version 2.2019, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J. Natl. Compr. Cancer Netw. 2019;17:367–402.
Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2020. CA Cancer. J. Clin. 2020;70:7–30.
Luke J.J., Flaherty K.T., Ribas A., Long G.V. Targeted agents and immunotherapies: Optimizing outcomes in melanoma. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2017;14:463–482.
Sini M.C., Doneddu V., Paliogiannis P., et al. Genetic alterations in main candidate genes during melanoma progression. Oncotarget. 2018;9:8531–8541.
Flaherty K.T., Robert C., Hersey P., et al. Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med. 2012;367:107–114.
Davies H., Bignell G.R., Cox C., et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature. 2002;417:949–954.
Мазуренко Н.Н. Генетические особенности и маркеры меланомы кожи. Успехи молекулярной онкологии. 2014;2:26–35.
Holderfield M., Deuker M.M., McCormick F., et al. Targeting RAF kinases for cancer therapy: BRAF-mutated melanoma and beyond. Nature Reviews Cancer. 2014;14:455–467.
Chapman P.B., Hauschild A., Robert C., et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med. 2011;364:2507–2516.
Shi H., Hugo W., Kong X., et al. Acquired resistance and clonal evolution in melanoma during BRAF inhibitor therapy. Cancer Discov. 2014;4(1):80–93. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-13-0642.
Bello D.M., Ariyan C.E., Carvajal R.D. Melanoma mutagenesis and aberrant cell signaling. Cancer Control. 2013;20:261–281.
Chakraborty R., Wieland C.N., Comfere N.I. Molecular targeted therapies in metastatic melanoma. Pharmgenomics Pers. Med. 2013;6:49–56.
При отсутствии мутации в гене BRAF ищут мутации в других генах: NRAS и с-KIT. Это важно для планирования и подбора индивидуальной лекарственной терапии.
Мутация NRAS
Мутации в гене NRAS встречаются примерно в 20% случаев меланомы. Чаще всего их вызывает повышенная инсоляция (чрезмерное воздействие солнечного света)¹¹. При этом виде мутации может развиваться невосприимчивость к препаратам — ингибиторам BRAF.
Мутация cKIT
При подногтевой меланоме, опухоли на слизистых, кончиках пальцев, ладонях наиболее часто встречаются мутации гена с-KIT. Этот протоонкоген кодирует трансмембранный тирозинкиназный рецептор фактора роста стволовых клеток KIT/SCF-R, оказывая влияние на миграцию и рост меланоцитов. Мутации с-KIT выявляют в основном при меланоме открытых участков кожи, подверженных регулярному солнечному облучению и механическим повреждениям¹².
Современная медицина позволяет пациентам с меланомой кожи подобрать персонифицированную терапию, нацеленную на конкретные молекулярные изменения в злокачественных клетках (таргетная терапия). Для этого необходимо провести исследование возможных мутаций, от результатов которого и будут зависеть дальнейшие подходы к лечению опухоли.
M-RU-00014836 Декабрь 2023
Было полезно?
Мы заботимся о том, чтобы наши материалы содержали актуальную информацию, а также оказывали читателям всю необходимую помощь и поддержку. Сообщите, пожалуйста, была ли эта статья полезна для вас.
Список литературы
Coit D.G., Thompson J.A., Albertini M.R., et al. Cutaneous Melanoma, Version 2.2019, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J. Natl. Compr. Cancer Netw. 2019;17:367–402.
Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2020. CA Cancer. J. Clin. 2020;70:7–30.
Luke J.J., Flaherty K.T., Ribas A., Long G.V. Targeted agents and immunotherapies: Optimizing outcomes in melanoma. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2017;14:463–482.
Sini M.C., Doneddu V., Paliogiannis P., et al. Genetic alterations in main candidate genes during melanoma progression. Oncotarget. 2018;9:8531–8541.
Flaherty K.T., Robert C., Hersey P., et al. Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med. 2012;367:107–114.
Davies H., Bignell G.R., Cox C., et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature. 2002;417:949–954.
Мазуренко Н.Н. Генетические особенности и маркеры меланомы кожи. Успехи молекулярной онкологии. 2014;2:26–35.
Holderfield M., Deuker M.M., McCormick F., et al. Targeting RAF kinases for cancer therapy: BRAF-mutated melanoma and beyond. Nature Reviews Cancer. 2014;14:455–467.
Chapman P.B., Hauschild A., Robert C., et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med. 2011;364:2507–2516.
Shi H., Hugo W., Kong X., et al. Acquired resistance and clonal evolution in melanoma during BRAF inhibitor therapy. Cancer Discov. 2014;4(1):80–93. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-13-0642.
Bello D.M., Ariyan C.E., Carvajal R.D. Melanoma mutagenesis and aberrant cell signaling. Cancer Control. 2013;20:261–281.
Chakraborty R., Wieland C.N., Comfere N.I. Molecular targeted therapies in metastatic melanoma. Pharmgenomics Pers. Med. 2013;6:49–56.