Какие мутации бывают при меланоме, и почему важно их выявлять

Злокачественная опухоль возникает, когда в клетках накапливаются генетические и другие молекулярные изменения, нарушающие контроль их роста, деления и гибели. Меланома не исключение: в ее клетках могут выявляться разные мутации, некоторые из которых помогают врачу выбрать лечение.

Науке уже известны сотни подобных «поломок», а со временем откроют и новые. Из этой статьи вы узнаете о наиболее часто встречающихся мутациях при меланоме и о том, как и зачем врачи их выявляют.

Меланома кожи — злокачественная опухоль, развивающаяся из меланоцитов — клеток, вырабатывающих пигмент меланин. Ее течение может различаться: на ранней стадии опухоль нередко удается полностью удалить хирургически, а при распространенном заболевании может потребоваться системное лечение¹.
В 2024 году в России зарегистрировали 13 961 новых случаев меланомы кожи: 5540 у мужчин и 8421 у женщин. На III стадии заболевание выявили в 10,5% случаев, на IV — в 7,3%; суммарная доля III–IV стадий составила 17,9%^{1, 2}.
До появления современных лекарственных методов возможности лечения распространенной меланомы были ограничены. Это было связано со способностью опухоли проявлять выраженную устойчивость (резистентность) к проводимому лечению — классической химио- и лучевой терапии^3–5.
К счастью, в начале 2000-х годов ситуация изменилась. В 2002 году ученые описали частые активирующие мутации в гене BRAF при меланоме. Это открытие помогло лучше понять один из механизмов роста опухоли и впоследствии разработать препараты, направленные на измененные белки BRAF и связанные с ними сигнальные пути.
Разобравшись в некоторых молекулярных механизмах развития меланомы, ученые смогли создать группу лекарственных препаратов, воздействующих на конкретные белки, которые кодируются мутировавшим участком гена. Это направление в онкологии сейчас называется таргетной терапией (от английского target — цель, мишень). Это позволило существенно расширить возможности лечения пациентов с определенными вариантами меланомы.

В основе любой злокачественной опухоли обычно лежат мутации, или генетические изменения. Человеческий организм содержит свыше 30 триллионов клеток, в ядрах которых содержатся нуклеиновые кислоты — ДНК. Они состоят из повторяющихся блоков нуклеотидов и разделены на участки, которые ученые называют генами (всего их 20–23 тысячи).

В генах содержится информация, необходимая для синтеза каждого белка в организме. Гены — это своеобразная инструкция по эксплуатации или программа роста, развития и даже срока жизни клеток. Именно гены определяют, в какой момент и как интенсивно клетки должны делиться. Обычно организм строго следует этим инструкциям. Но иногда возникают сбои.

Под воздействием различных внешних или внутренних факторов в клетке могут происходить мутации — стойкие изменения, «поломки» ее генетического материала. (Подробно об изменениях в генах мы рассказывали тут).

«Поломка» в генетическом материале приводит к появлению в клетках совершенно новых белков, а «старые» могут изменяться, лишаясь способности выполнять свои физиологические функции. Как итог, нарушаются клеточные механизмы.

Мутации и даже опухолевые клетки появляются в организме человека постоянно. В норме наша иммунная система узнает их, блокирует и уничтожает «в зачатке», не давая опухолям развиваться. Однако в ряде случаев «поломки» в генетическом материале закрепляются и передаются последующим поколениям клеток. От этого и появляются злокачественные опухоли.

Большинство мутаций, выявляемых в клетках меланомы, являются приобретенными: они возникают в опухоли в течение жизни и не передаются детям. Один из основных факторов риска появления мутации — воздействие ультрафиолетового излучения (как от него защититься, читайте здесь). Однако некоторые виды меланомы, например акральная и меланома слизистых оболочек, могут развиваться по другим механизмам.

Наследственная предрасположенность встречается значительно реже. Заподозрить ее врач может, например, при нескольких случаях меланомы или рака поджелудочной железы в семье либо при развитии нескольких самостоятельных меланом у одного человека^{1, 3, 6}.

Меланома имеет разные подтипы и локализацию, поэтому врачи выявляют различные мутации⁷. Остановимся на наиболее часто встречающихся.

Самая часто выявляемая мутация при меланоме — ее обнаруживают у 30–70% пациентов с распространенным заболеванием. В среднем ее распространенность около 55%. На сегодняшний день врачам известно более 40 мутаций этого гена, но итог у них один: чрезмерная активация сигналов активирующих рост и деление клетки, что приводит к формированию опухоли^{3, 6}.

BRAF-мутации чаще обнаруживают у более молодых пациентов и при меланомах, возникших на коже без признаков длительного хронического солнечного повреждения. Многие пациенты с BRAF-мутациями вспоминали о солнечных ожогах, полученных еще до 20 лет^{3, 6}.

Обычно вызванная мутацией в гене BRAF опухоль располагается на туловище, плечах или бедрах. Она хорошо пигментирована и часто изъязвляется. Распространяется по организму или метастазирует преимущественно по лимфатическим сосудам. В кожу и головной мозг метастазы при этой опухоли попадают редко^{3, 6}.

Это второй наиболее часто мутирующий при меланоме ген, который врачи обнаруживают приблизительно в 15–20% случаев болезни⁷.

И в этом случае причиной мутации в гене NRAS бывают постоянные солнечные ожоги. Как правило, меланома с «поломкой» в этом гене имеет высокий митотический индекс, т.е. опухоль содержит больший процент делящихся клеток и характеризуется худшим прогнозом в сравнении с BRAF-мутацией⁷. Пациенты с мутациями в гене NRAS часто намного старше лиц с BRAF-мутациями.

Частота мутаций в гене KIT при меланоме колеблется в диапазоне от 2 до 45%. Наиболее часто эту мутацию выявляют в меланоме участков кожи, подверженных хроническому УФ-облучению, при подногтевой меланоме и опухоли слизистых оболочек. Мутации в гене KIT почти никогда не встречаются одновременно с мутациями в генах NRAS и BRAF⁸.

Диагноз «злокачественная меланома» невозможно поставить без гистологического исследования — изучения под микроскопом материалов органов и тканей человека. Поэтому при подозрении на меланому врач-онколог иссекает сомнительную родинку/опухоль в пределах здоровых тканей (о том, как это делают, вы можете прочитать в статье про виды биопсии при меланоме) и направляет ее на исследование. Изучив подозрительное пигментное новообразование, врач-гистолог дает заключение (меланома или нет) и определяет стадию заболевания.

Пациентам с III–IV стадией болезни после гистологического исследования проводят молекулярно-генетическое тестирование¹. Для этого используют биопсийный материал — образец ткани иссеченной подозрительной родинки, оказавшейся меланомой. Из этого кусочка ткани врач выделяет ДНК опухолевых клеток, а затем с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) или генетического секвенирования ДНК выявляет наличие или отсутствие интересующих мутаций.

В первую очередь врачи проводят анализ на наиболее часто встречающуюся генетическую «поломку» — мутацию в гене BRAF (подробно о BRAF-тестировании мы рассказывали здесь). При отсутствии мутаций в этом гене проводится молекулярно-генетическое исследование в генах NRAS и KIT¹.

Исследование опухоли на мутации необходимо для назначения таргетной терапии. В отличии от химиотерапии она прицельно воздействует только на клетки, в которых произошли генетические нарушения, не влияя на здоровые. Этот механизм действия повышает эффективность и безопасность лечения. Поэтому при выявлении мутаций у пациентов с меланомой III и IV стадий онколог в первой линии лечения назначает таргетную терапию как наиболее эффективную опцию¹.

M-RU-00012703 Август 2023